Terápiás céllal vizsgálják a SARS-CoV-2 deutériumhoz kötődő fehérjéit
A Covid–19-járvány miatt jelentős gyógyászati célpontvizsgálat indult arra vonatkozóan, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje hogyan kapcsolódik az emberi sejtekhez a fertőzés folyamán. Erről számol be a
napokban megjelent tudományos cikk az eLife lapjain (1).
(A lapot 2013-ban a sejtmembránkutatásokért orvosi Nobel-díjjal kitüntetett Randy Schekman alapította.) A tudóscsoport felfedezett egy, a nehézhidrogént, azaz a deutériumot a vízből gyorsan megkötő gyógyszercélpontot a koronavírus tüskefehérjéjében. Ez az eredmény a jövő terápiás beavatkozásait szolgálja.
„Hotspotok” a tüskefehérjében
– Jelentős kutatások folynak annak megállapítására, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérje csúcsán található receptorkötő domén (RBD) hogyan kapcsolódik az emberi sejt ACE2 (angiotensin converting enzyme) receptorához. De keveset tudni a tüskefehérjében bekövetkező többi változásról, melyek ezen fehérjék kapcsolódásának az eredménye – mondta Ganesh Anand, a Penn State Egyetem biokémia intézetének társdocense.
– Felfedeztük a tüskefehérjében lévő azon kulcshelyeket, „hotspotokat”, amelyek döntő jelentőségűek a SARS-CoV-2-fertőzés új terápiás beavatkozásait illetően. Anand és munkatársai az amid-hidrogén-deutérium cserélő tömegspektrometriának (HDXMS) nevezett eljárást használták annak szemléltetésére, hogy mi történik, amikor a SARSCoV-2 tüskefehérje egy ACE2 receptorhoz kötődik. A HDXMS technológia nehézvizet, kémiai nevén deutérium-oxidot (D2O), illetve az abban található nehéz, nem-sugárzó hidrogént, a deutériumizotópot használja fel fehérjék feltérképezéséhez.
Ezek ahhoz, hogy kapcsolódás közben mozogjanak és kovalens (tartós) kémiai kötéseket létesítsenek, felhasználják a környezetük, így a sejtjeink vizében található deutériumot is.
A koronavírus tüskefehérjéje azon kémiai kötéseket létesítő, illetve gyorsan mozgó fehérjék közé tartozik, amelyek deutériumot képesek felvenni. Így a kutatócsoport a SARS-CoV-2 tüskefehérjét és az ACE2 receptorokat nehézvízbe helyezte, hogy részletesen tanulmányozhassák, hogyan kapcsolódnak.
– Ha a tüskefehérjét és az ACE2 receptort nehézhidrogént tartalmazó vízbe (D2O) helyezzük, akkor a kapcsolódásuk során mindkét fehérje deutériumra váltja le a hidrogéneket – mondta Anand.
A nehézhidrogén megváltoztatja a kapcsolódásban részt vevő fehérjék súlyát és szerkezetét. Ennek következtében azok vizsgálhatóvá válnak tömegspektrométerekkel és a mágneses rezonancia elvén működő berendezésekkel. A Yale és a Florida egyetem radiológiai kutatásai a témához kapcsolódnak (lásd lentebb).
Ezzel a deutériumjelölési módszerrel a kutatócsoport megállapította, hogy a vírus tüskefehérje és az ACE2 receptor kötődéséhez szükség van furinszerű proteázokra – ez az emberi enzimek egy családja –, melyek levágják a tüskefehérje csúcsát, az úgynevezett S1 alegységet, ami egy sejt vírussal való megfertőződésének következő lépése.
– A tüskefehérjék a vírus felszínén „forgolódva” keresik az ACE2 receptort, majd kötődnek hozzá – mondta Anand. – Az ACE2-t úgy kell elképzelni, mint egy hajszálakat tartó kezet, a hajfürt pedig a tüskefehérje. A tüskefehérje kötődését stabilizálja, hogy a furin proteázok „ollója” levágja annak S1 alegységét, miután a maradék rész, az S2 alegység összeolvadhat a sejt membránjaival, lehetővé téve azt, hogy a vírus a sejtbe jusson egy sejtmembránból képzett tutajon (membrane raft).
Mi történik a deutériummal?
Időközben a Yale és a Florida egyetem radiológus kutatói azt vizsgálták, hogy mi történik a szervezetünkbe jutó, cukorhoz kapcsolódó deutériummal. Mint azt korábban ismertettük, a táplálékokból, tápanyagokból, azok közül is az iparilag módosított szénhidrátokból vagy génmódosított termékekből a szervezetünkbe jutó többletdeutérium sejtjeink anyagcserevizét „szennyezi”, amit Boros G. László, a Kalifornia Egyetem orvos-biokémikus professzora, Boros Eszter Anna természetgyógyász-hallgató és Somlyai Gábor biológus írt le (2), illetve mért meg (3) először az orvosi irodalom számára.
A magyar kutatók munkájára építő amerikai csapat azt találta, hogy amennyiben deutériummal jelzett cukormolekulákat egerekbe juttatnak a farokvénán keresztül, a cukron megbújó deutérium viszonylag gyorsan, már 10 perc után, illetve később teljes egészében felhalmozódik a szervezet anyagcserevizében, a cukorból közvetlenül képződő tejsav, glutamin, glutamát és glikogén helyett.
Ezek szerint az anyagcseretermékekbe meglepő módon csak kevés deutérium jut.
Ráadásul az anyagcserevízhez hasonlítva az is csak rövid időre (4–6). A mágneses rezonancia elvén működő deutériummérések szerint azelőtt, hogy a szervezetbe jutott cukor más anyagcseretermékekké alakulna, a deutériumtartalmát közel két óra leforgása alatt teljes egészében a szervezet vizének adja le a kísérleti patkányokban.
Ennek értelmében nyilvánvaló, hogy a szervezetünkbe juttatott, iparilag kezelt, magas deutériumtartalmú italok vagy a szénhidrátban, így deutériumban gazdag péktermékek, illetve a nem természetes módon táplált, azaz nem legeltetett állatokból szervezetünkbe került fehérjék, cukrok és zsírok az anyagcserevizünket gyorsan deutériummal (HDO; D2O) telítik az emberi szervezetben is, a belőlük keletkező köztes anyagcsere- és szerves végtermékek helyett (3, 7).
A deutérium szerepe
A fentiek miatt célszerű és időszerű átgondolni, hogy a táplálékeredetű deutérium – az anyagcserevizen keresztül – fertőzések során a vírusfehérjék kémiai módosulását, erősebb izotóphatás mellett létrejövő kötéseiket, illetve a deutérium által okozott egyéb anyagcsere-változásokat, mint például a mitokondriumokban lévő ATP-t termelő fehérje-nanomotorok károsodását (8) idézi elő, aminek eredményeképpen a szervezetünk kevésbé képes megbirkózni a vírusfertőzésekkel.
Ne felejtsük azt sem, hogy nyálkahártyáink a téli alacsonyabb hőmérséklet mellett magasabb deutériumtartalommal bírnak. Ez a felső légúti fertőzések időszakos, szezonális ingadozásának egyik fontos oka, illetve hogy a vakcinákat is nehéz víz (D2O) hozzáadásásával teszik tartósabbá és hatékonyabbá (9). Az elmondottak mind a deutérium központi szerepét támasztják alá a vírusbetegségek súlyossága kapcsán, melyek fontos testsúlycsökkentő és deutériumcsökkentő táplálkozási és életmódbeli javallatokat alapoznak meg (10).
HIVATKOZÁSOK:
1. Raghuvamsi PV, et al. SARS-CoV-2 S protein: ACE2 interaction reveals novel allosteric targets. eLife. 2021;10:e63646.
2. Boros LG, et al. What to eat or what not to eat-that is still the question. Neuro Oncol. 2017;19:595-596.
3. Boros LG, et al. Deuterium and metabolic water matter – what this means biochemically and clinically. Science Advances. 2018;4:eaat7314.
4. de Graaf RA, et al. Characterization of Kinetic Isotope Effects and Label Loss in Deuterium-Based Isotopic Labeling Studies. ACS Chem Neurosci. 2021;12:234-243.
5. de Feyter HM, et al. NMR visibility of deuterium-labeled liver glycogen in vivo. Magn Reson Med. 2021.
6. Mahar R, et al. Deuterated water imaging of the rat brain following metabolism of [ 2 H 7 ] glucose. Magn Reson Med. 2021;85:3049-3059.
7. de Feyter HM, et al. Deuterium metabolic imaging (DMI) for MRI-based 3D mapping of metabolism in vivo. Sci Adv. 2018;4:eaat7314.
8. Olgun A.Biological effects of deuteronation: ATP synthase as an example Biological effects of deuteronation: ATP synthase as an example. Theor Biol Med Model. 2007 Feb 22;4:9. doi: 10.1186/1742-4682-4-9.
9. Wu R, et al. Thermostabilization of live virus vaccines by heavy water (D2O). Vaccine. 1995;13:1058-63.
10. https://www.cdc.gov/obesity/data/ obesity-and-covid-19.html
Fotó: Adobe Stock
