Klinikai fázisban meg bukott gyógyszerkísérletek

Kérdés

Legutóbb azt fejtegette, hogy bár látszatra komoly gyógyszerkutatás, gyógyszerfejlesztés folyik, valójában ezek csak gazdasági érdekeket szolgálnak, a Human Genome Projekt csak pénzpocsékolás volt. A gyógyszeripar szakmai és anyagi csődben van, a személyre szabott genomikus gyógyászat megbukott. A genomikai vagy célzott terápiás eszközök nem hoznak jelentős eredményt, legfeljebb néhány héttel, egy-két hónappal meghosszabbítják a beteg életét elképesztő mellékhatások és költségek mellett. A gyógyszerek addig voltak hatékonyak, amíg a természetből vették a hatóanyagaikat. Mondana néhány példát, mire alapozza ezeket a súlyos állításokat? Ön genomikai gyógyszerekről beszél, mit jelent ez?

VÁlASZ

Viccesen válaszolva kiváló kérdésére: a Novartis gyógyszercég amerikai főonkológusa, dr. William Hinshaw, aki idáig a személyre szabott onkogenomikai gyógyászat szószólója volt, most „természetgyógyásznak” állt [1].

Axcella, az új munkahelye a természetgyógyászoktól ellesett aminosav-anyagcserét befolyásoló termékeket fejleszt. Dr. Hinshaw úgy indokolja a váltást, hogy …„az egészség természetes módszerekkel való visszaállítása a hatásos út”. Az egyik legnagyobb gyógyszeripari óriástól egy kis természetgyógyászati céghez vezetett dr. Hinshaw útja!

Gondolom, ebből jól látható a genomika fantáziavilágából táplálkozó gyógyszeripar válsága. Ki kellett radírozzanak több genomikai célpontot, amire évtizedek eredménytelen fejlesztését pazarolták gyógyszercégek. Ilyen például a PI3K-t célpontot támadó taselisib molekuláris onkogenomikai fiaskó is az elmúlt 15 év gyógyszerfejlesztési próbálkozásai közül, amelynek a bukását a napokban dr. Jose Baselga jelentette be a Roche-tól a klinikai onkológia legnagyobb ASCO 2018 konferenciáján Chicagóban [2].

Csak Budapesten közel 400 klinikai vizsgálat folyik jelenleg, ezeket tekinthetjük akár megtévesztett és félrevezetett embereken végzett kísérleteknek is, mivel manapság a vakon végzett randomizált klinikai vizsgálatok terápiás hatása jelentéktelen, az elmúlt 10 év gyógyszerfejlesztéseit tekintve [3].

A probléma oka, hogy a genomika vagy genomtan, a genomot és a gének kölcsönhatásait vizsgáló multidiszciplináris tudomány az 1990-es évektől rohamosan terjedt, de a géneknek nem sok szerepük van a betegségek kialakulásában. A betegségeket a környezet és az életmód határozza meg jelentős részben, a gének jelentéktelen szerepet játszanak itt.

A gyógyszeriparban ez azt jelenti, hogy új, szintetikus hatóanyagokkal akarnak hatni genetikailag fabrikált célpontokra. Ez a törekvés azonban a gyógyszerfejlesztés zsákutcája, mint látjuk. Míg 1998 és 2002 között az FDA (az USA új gyógyszerek minősítésére hivatott hatósága) átlagosan 68 új gyógyszert engedélyezett évente, addig 2003-ra ez a szám a kétharmadára csökkent, 2004-ben 22 új gyógyszert engedélyeztek, amiből egyet, a Tysabrit azóta biztonsági okok miatt már vissza is vonták. A mélypont 2007-ben volt, amikor csak 18 gyógyszert engedélyeztek, és azóta is sorra buknak meg a genomikai gyógyszerek a második, harmadik kísérleti fázisban, miközben hihetetlen összegeket, dollármilliárdokat áldoztak ezekre a típusú készítményekre.

Mindenkire nem lehet egyénileg genomikai gyógyszert fejleszteni, márpedig az emberek genetikája, életformája, kora, neme, élőhelye mind eltérő. Az emberek közötti jelentős genetikai különbségek miatt egyes gyógyszerek bizonyos emberekben hatástalanok, másoknál súlyos mellékhatásokat, akár halált is okozhatnak. A statisztikai adatok szerint az USA-ban évente több százezer ember hal meg a gyógyszerek mellékhatásai miatt, és Európában a kórházi beutalások tíz százalékáért felelősek a gyógyszerek nem kívánatos hatásai. Becslések szerint a gyógyszerekre adott válaszokat illetően megmutatkozó egyéni különbségek 60–80 százalékáért a genetikai különbségek a felelősek. Ráadásul akkor, amikor nyilvánvalóvá válik, hogy a drága pénzen kikísérletezett genomikai szer súlyos mellékhatásokat okoz vagy csak nagyon kevés betegnél eredményes, hogy mentsék a menthetőt, előfordul, hogy meghamisítják a kísérleti eredményeket [4].

Nem ritka az sem, hogy a gyógyszert engedélyezés után mégis visszahívják a forgalomból, mivel akkor derül ki, hogy egyeseknél súlyos, olykor halálos mellékhatásokat okozott [5]. 

Vegyünk most néhány példát az utóbbi időkből, amikor a genomikai megközelítés kudarcot vallott! Ezeknek sajnos jelentős magyar vonatkozásai is vannak, ezen szerek közül több magyarországi klinikai vizsgalatok során bukik meg!

• Nemrég megjelent egy cikk a Futurism című lapban, amely arról szól, hogy terjednek ugyan a nagy reményű genomikai tesztek, de azok még arra sem jók, hogy megmondják, egy kutya vagy egy ember génjeit elemezték. Egy chicagói tv-adó kutyájának, Bailey-nek a nyálmintáját beküldték genomikai tesztelésre, és egy hétoldalas elemzést kaptak, miszerint kiváló a mintát adó személy – valójában Bailey kutya! – keringése, egyúttal javasolnak részére egy személyi edzőt, bizonyos vörösborok fogyasztását viszont nem javasolják (Bailey-nek)! A lap megkérdezett egy genomikust az egyetemről, aki elmondta, hogy ezek a házi „genomikai csodatesztek” valójában átverések [6].

• Az amerikai élelmiszer- és gyógyszerbiztonság ellenőrző hatóság, a FDA csak úgy engedett forgalomba hozni egy új koleszterincsökkentő gyógyszert (ami a koleszterinszintézist gátolja), hogy a szerre rá kell írni a halált okozó szövődményeket! A 12 hetes kezelés során ugyanis a betegek egy százaléka meghalt, vagyis száz emberből egy! A gyógyszercég szerint ezeknek a haláleseteknek semmi közük nincs a kezeléshez, ezek attól függetlenek. Az FDA azonban szerencsére nem így gondolta, mivel a kontrollcsoportban – vagyis azok között, akik placébót kaptak – csak 0,3 %-os volt a halálozási arány, vagyis 333 betegre jutott egy haláleset. A gyógyszercég részvényei a hír hallatán 30%-ot estek, ami mutatja, milyen közvetlen kapcsolat van a gyógyszerkísérletek eredménye és a gazdasági következmények között [7].

• Eddig feltehetőleg közel 250 Parkinson-kóros halt bele a pszichózis kezelésére kifejlesztett Nuplazid kezelésbe, ami alig egy éve „csodaszerként” került piacra! Miután az FDA új vizsgálatot rendelt el, a gyártó cég részvényei zuhanni kezdtek. Az FDA már csak azért is ragaszkodik az újabb vizsgálathoz, mert a céget rajtakapták, hogy úgy produkálták a csodálatos eredményeket a humán kísérlet során, hogy a placébócsoportot manipulálták a klinikai vizsgálat elvégzésekor [8].

• 2017 novemberében adta ki az engedélyt az FDA a Hemlibra (emicizumab) nevű monoklonális fehérje természetű ellenanyag forgalmazására. A hemofília ellen szerényen csak „csodaszerként” beharangozott kezelés egyenként hat ezer dollárba (kb. 1,7 millió forintba) került. Az első beteget azonban négy hónap után már le is kellett venni a „gyógyszerről”, mert kimutatták a keringésében a Hemlibrával szemben termelt saját ellenanyagait, vagyis egy, még éppen kezelhető anaflaxiás roham miatt. Négy hónap után kiderült, hogy a majdnem kétmillió forintos csodaszer semmit sem ért, a beteget a továbbiakban konzervatív módon kellett kezelni. Minden, sikerrel érettségizett fiatal tudja biológiából, hogy azért van az immunrendszerünk, hogy minden idegen fehérjével szemben védekezzen és ellenanyagot termeljen a szervezet, csak éppen a gyógyszergyárban nem tudják ezt! Az ilyen és hasonló esetek miatt kezdték el az angol nyelvű szakirodalomban a blockbuster (csodaszer) helyett a lackluster (csudaszar) nevet használni a hasonló gyógyszergyári kudarcokra [9].

• Tizenhárom százalékot estek május 10-én az Exelixis részvényei, miután a harmadik fázisban  megbukott a nagy reményekkel induló, vastagbélrák kezelésére szolgáló gyógyszer, ami a MEK+PD1 gátló kombinációt tartalmazta. A harmadik fázis egy hónappal azután bizonyult sikertelennek, hogy a második fázis során fel kellett függeszteni a betegek feliratkozását a kísérletben való részvételre, miután a kombináció következtében kardiogén sokk lépett fel és a kísérletben részt vevő betegek egy része meghalt [10].

A fenti esetek is bizonyítják, hogy a genomikai gyógyszerek külön-külön, de együtt sem hozzák a kívánt eredményt, sőt, veszélyesek a betegekre nézve, hiszen a genetikai és életmódbeli különbözőségek miatt a célzott terápia csak egyénekre kifejlesztve érhetne valamit – ami egyenlő a lehetetlennel.

Hivatkozások

[1] Brittany Meiling. Novartis loses a head honcho, with US oncology head Bill Hinshaw exiting for new gig at Axcella. Endpoints News, May 31, 2018, https://endpts.com/ novartis-loses-a-head-honcho-with-us-oncology-head-bill-hinshaw-exiting-for-new-gig-at-axcella/

[2] John Carroll. Roche dumps its PhIII PI3K effort on taselisib after researchers track poor survival edge, harsh side effects for breast cancer. Endpoints News, June 03, 2018, https:// endpts.com/roche-dumps-its-phiii-pi3k-effort-on-taselisib-after-researchers-track-poor-survival-edge-harsh-side-effects-for-breast-cancer/

[3] CenterWatch – Budapest, Hungary Clinical Trials – A listing of Budapest, Hungary clinical trials actively recruiting patient volunteers. June 15, 2018, https://www.centerwatch. com/clinical-trials/listings/location/international/Hungary/ Budapest/

[4] Fabio Turone (translator). Italian cancer specialist facing criminal investigation for misconduct. Retraction Watch, Oct 18, 2013  https://retractionwatch.com/2013/10/18/italian-cancer-specialist-facing-criminal-investigation-for-misconduct/

[5] By Kristin Compton (Edited By Kevin Connolly). Vioxx. April 18, 2018, https://www.drugwatch.com/vioxx/

[6] Claudia Geib. Some Genetic Tests Apparently Can’t Tell If You’re Dog Or Human. May 2, 2018, https://futurism.com/ home-genetics-test-dog-human/ [7] Joanne Silberner. Deaths Prompted Withdrawal of Cholesterol Drug. December 4, 2006, https://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=6577591

[8] Blake Ellis and Melanie Hicken. FDA worried drug was risky; now reports of deaths spark concern. CNN Investigates April 9, 2018, https://www.cnn.com/2018/04/09/health/ parkinsons-drug-nuplazid-invs/index.html

[9] John Carroll. Roche flags first case of anti-drug antibodies that forced a patient to drop would-be blockbuster Hemlibra. April 26, 12018, https://endpts.com/ roche-flags-first-case-of-anti-drug-antibodies-that-forced-a-patient-to-drop-would-be-blockbuster-hemlibra/

[10] Mark Terry. Roche Halts Colorectal Cancer Trial Recruitment After Four Patient Deaths. April 11, 2018, http://www. pharmalive.com/roche-halts-colorectal-cancer-trial-recruitment-after-4-patient-deaths/